Les nouvelles technologies révèlent la croix

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Après des décennies de recherche scientifique fondamentale et de découverte de médicaments, la maladie d'Alzheimer est restée impénétrable et incurable, avec un minimum de progrès thérapeutiques. Mais dans un nouvel article de synthèse paru dans Nature Neuroscience, les scientifiques du MIT écrivent qu'en utilisant la nouvelle capacité de recherche du profilage unicellulaire, le domaine a rapidement obtenu des informations longtemps recherchées avec un fort potentiel à la fois pour expliquer la maladie d'Alzheimer et faire quelque chose de significatif à ce sujet. En analysant ces nouvelles preuves, par exemple, les auteurs montrent que les perturbations de la maladie convergent vers cinq domaines principaux de la fonction cellulaire, ou "voies", dans chacun des cinq principaux types de cellules cérébrales.

Les technologies de profilage unicellulaire produisent des mesures complètes de l'activité génétique dans les cellules individuelles, telles que les niveaux d'ARN, qui sont transcrits à partir de l'ADN, de sorte que les fonctions et les rôles de la cellule dans la biologie du cerveau et la pathologie de la maladie puissent être évalués. Les technologies de profilage unicellulaire vont au-delà du séquençage du génome, qui répertorie l'ADN présent dans la plupart des cellules d'une personne, en révélant comment chaque cellule utilise de manière unique cet ensemble commun d'instructions. En étudiant la maladie d'Alzheimer, les scientifiques ont utilisé le profilage unicellulaire pour voir comment diverses cellules cérébrales, telles que des types distincts de neurones, de microglies et d'astrocytes, agissent différemment dans la maladie par rapport à la façon dont elles se comportent dans un cerveau sain.

Dans l'article, Mitch Murdock, étudiant au doctorat au Département du cerveau et des sciences cognitives du MIT, et le professeur Picower Li-Huei Tsai, directeur du Picower Institute for Learning and Memory and Aging Brain Initiative du MIT, écrivent que si les résultats des études de profilage unicellulaire confirment que les effets terribles de la maladie sont complexes et de grande envergure, il semble également y avoir cinq voies qui sont perturbées dans chacun des cinq principaux types de cellules. L'étude de ces voies, écrivent-ils, pourrait produire des biomarqueurs précieux de la maladie et donner des cibles significatives pour une intervention thérapeutique :

Pour chacune de ces voies dans les neurones, la microglie, les astrocytes, les oligodendrocytes et les cellules précurseurs d'oligodendrocytes, Tsai et Murdock identifient des différences spécifiques dans la régulation des gènes, trouvées dans des études unicellulaires, qui se produisent de manière significative dans le cerveau des patients atteints de la maladie d'Alzheimer ou des modèles de souris par rapport aux échantillons témoins sains.

Par exemple, Tsai et Murdock mettent en évidence plus d'une douzaine de gènes tous intimement impliqués dans le traitement des lipides dont l'expression est altérée de diverses manières dans diverses cellules du cortex préfrontal du cerveau. Pour un autre exemple, ils montrent que les cinq types de cellules présentent des déficiences dans la réparation de l'ADN, bien que par une expression modifiée de différents gènes dans chacun.

"En identifiant les types de cellules vulnérables et les programmes moléculaires qui les provoquent, les interventions thérapeutiques pourraient inverser les trajectoires cellulaires aberrantes", écrivent Murdock et Tsai dans Nature Neuroscience. "Alors que de nombreuses altérations transcriptionnelles sont spécifiques au type de cellule, ces changements pourraient finalement converger vers des voies de signalisation partagées entre les types de cellules qui pourraient représenter des cibles pour de nouvelles stratégies thérapeutiques."

Certes, notent les auteurs, il reste encore beaucoup de travail à faire, à la fois pour affiner et améliorer les techniques à cellule unique et pour exploiter également de nouvelles opportunités connexes. Le document note un certain nombre de problèmes qui doivent être soigneusement pris en compte pour produire des résultats de profilage unicellulaires valides, notamment où les cellules sont prélevées dans le cerveau pour le séquençage, de qui et dans quel état. De plus, il n'est pas toujours simple de montrer comment les changements dans l'expression des gènes affectent nécessairement la biologie et il est encore plus difficile de savoir si une intervention particulière, par exemple pour cibler les voies inflammatoires modifiées, s'avérera sûre et efficace en tant que thérapie.

Les orientations futures, quant à elles, pourraient inclure une plus grande utilisation de la «transcriptomique spatiale», qui mesure la transcription des gènes dans les cellules où elles sont situées dans le cerveau, plutôt que de les retirer pour analyse. Les études devraient être élargies pour incorporer davantage d'échantillons humains afin que les différentes maladies et les différences démographiques puissent être pleinement prises en compte. Les ensembles de données doivent être partagés et intégrés, écrivent les auteurs, et de meilleures comparaisons entre les échantillons humains et de souris sont nécessaires pour mieux comprendre dans quelle mesure ils se chevauchent ou non.

"Le profilage unicellulaire facilite un portrait nuancé des divers processus cellulaires perturbés dans le cerveau AD", concluent Tsai et Murdock. « Ces programmes moléculaires variés aident à expliquer la divergence entre le vieillissement en bonne santé et le déclin cognitif, et mettent en évidence les programmes moléculaires spécifiques au type de cellule impliqués dans la MA. Les modules de signalisation de base sont perturbés dans plusieurs types de cellules, et la manipulation des états cellulaires perturbés ouvrira la voie à de nouvelles opportunités thérapeutiques.

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